La cura degli eccessi ponderali ha recentemente beneficiato di progressi terapeutici maggiori con l’avvento di terapie basate sul GLP-1 (glucagon like peptide-1).
Questo ormone, la cui secrezione intestinale è stimolata principalmente durante i pasti, fa parte dei numerosi ormoni della sfera digestiva la cui secrezione è indispensabile per la comunicazione tra gli organi e il mantenimento dell’omeostasi energetica. Si sa che l’eccesso ponderale altera la fisiologia di questi ormoni, e si osserva in modo particolare una perdita di reattività della secrezione di GLP-1 durante l’alimentazione, mentre quella del GIP (Glucose Dependent Insulinotropic Polypeptide), altro ormone della classe, è parzialmente conservata. La somministrazione prima dell’analogo del GLP-1, poi dell’agonista del recettore del GLP-1 in forme diverse (giornaliera, settimanale), e ancora più recentemente sotto la forma di un bi-agonista GIP/GLP-1 settimanale, ha dimostrato l’efficacia di questa strategia per favorire la perdita di peso e il controllo delle malattie associate come il diabete di tipo 2.
Ma queste terapie possono presentare degli effetti secondari, necessitano di iniezioni, e pongono il problema della recidiva ponderale dopo l’interruzione. In questo contesto l’orfoglipron è una terapia innovatrice che inaugura nuove molecole, gli agonisti non peptidici dei recettori del GLP-1 per la via orale.
Il peso molecolare dell’orfoglipron è di 357,44 Da (in paragone un agonista peptidico del recettore GLP-1 ha un peso molecolare di 4000 Da), e la molecola non necessita della catena del freddo (dunque si conserva a temperatura ambiente), e la sua assunzione orale quotidiana non è influenzata dall’alimentazione. L’esperienza del ricercatore internazionale Sean Warton ha dimostrato che la dose massima del farmaco (36 mg/die) poteva determinare una perdita di peso del 20%.
Questi effetti sul peso corporeo erano associati ad una riduzione del rischio cardiovascolare (pressione arteriosa diastolica, lipidi, etc.). L’impedenziometria dimostrava una riduzione del 19% della massa grassa viscerale. Rispetto alle terapie iniettive settimanali (semaglutide, tirzepatide) orfoglipron raggiunge gli obbiettivi massimi solo con il dosaggio di 36 mg/die.
I pregi del farmaco sono l’assunzione orale, la non dipendenza dalla catena del freddo e soprattutto il suo percorso metabolico deviato rispetto ai farmaci somministrati con iniezione. Non staremo in questo contesto a spiegare le complesse vie metaboliche legate alla composizione chimica particolare della molecola, al suo peso molecolare ridotto e soprattutto al suo percorso nei tessuti dell’organismo. I risultati di riduzione di peso ottenuti con orfoglipron sono interessanti anche leggermente minori a quelli ottenuti con le terapie iniettive. Il pregio principale è nella gestione della terapia (assunzione orale, non necessità di conservazione in frigo, possibilità di instaurare una terapia di mantenimento, etc.).